激酶筛选发现，化合物5s可抑制NF-κB信号通路中关键的IKK激酶。有意思的是，深入的机制研究发现，化合物5s的两种异构体分别作用于p53-MDM2和NF-κB通路，并且具有较好的体内抗肿瘤协同作用，这一思路也为今后手性药物研究提供了一个新思路。 三、基于结构的虚拟筛选和先导核心骨架相似性搜寻策略的新型Keap1-Nrf2小分子抑制剂的发现及活性研究 通过基于结构的虚拟筛选技术从SpSirtuin抑制剂ecs商业数据库中筛选得到65个化合物，9个化合物具有Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制活性，其中化合物S47活性最强，达到2.9μM，与阳性对照相当。以活性较好的三类化合物为先导，基于先导核心骨架的相似性搜寻(HBSS)为策略，发现了多个高活性衍生物并探讨了它们的构效关系。细胞活性研究发现，具有较好蛋白抑制活性的11个化合物均表现出优异的细胞保护活性，远Dabrafenib 价格优于阳性对照。机制研究进一步证实化合物S47能在细胞内抑制Keap1-Nrf2的结合，解离Nrf2，并入核诱导下游靶基因的表达。
目的： 慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤，90%以上患者可检测到特征性的Ph染色体及其分子标志bcr/abl融合基因，Ph染色体是由点击此处位于9q34的abl原癌基因断裂并易位到22q11的断裂点集簇区bcr融合形成[1]。随着分子靶向治疗药物的广泛使用，bcr/abl融合基因的突变是导致治疗效果不佳的主要原因之一，且在疾病整个治疗与预后中起着重要的作用。研究发现，T315I基因突变是目前治疗CML耐药最难以克服的基因突变[2]，国外报道bcr/ablT315I突变在CML患者中的发生率约占15%左右[3]。 鉴于目前国内关于bcr/ablT315I突变的研究鲜见报道。