而抑制EZH2功能,可以阻断GSC自我更新及存活相关的多条信号通路,提示EZH2是一个非常有前途的GBM治疗靶点。基于以上研究背景,我们探讨了5种结构非常相似的EZH2抑制剂(EPZ005687,EPZ-6438,UNC1999,GSK343和GSK126)与ABCB1和ABCG2的相互作用。我们先在体外利用Transwell实验对这些化Selleck合物进行了筛选,然后利用野生型(Wild-type, WT), Abcbl和／或Abcg2基因敲除鼠进行了体内实验,进一步研究了EPZ005687,EPZ-6438和GSK126体内药代动力学及BBB透过能力等。本实验发现,虽然GSK126非常低的膜穿透力导致体外实验难以检测其与转运蛋白的亲和力,但是结合体内实验selleck HPLC控制结果,我们发现所有的EZH2抑制剂均可以被ABCB1和ABCG2转运。在体内,ABCB1和ABCG2都限制了EPZ005687和GSK126的BBB穿透力,而EPZ-6438在脑内的累积仅受ABCB1限制,并且ABCB1和ABCG2特异性抑制剂-依克利达可以完全抑制其针对EPZ-6438的外排作用。另外,在本实验Selleck CT99021所用的基因敲除小鼠体内存在一个未探明的因素,它明显延长了EPZ005687和EPZ-6438在敲除鼠血浆内停留时间,而这种现象并没有在GSK126相关的体内实验中发生。在WT小鼠中,所有组织内GSK126的组织-血浆比低于EPZ005687或EPZ-6438的组织-血浆比。此外,GSK126在WT小鼠的口服生物利用度仅为0.2%,在Abcbl;Abcg2基因敲除小鼠这一数值仅增加至14.4%。