其中,卵巢浆液性癌(ovarian serous carcinoma,OSC)最常见,占上皮性卵巢癌的39%~62%。临床发现,多数OSC患者的病程进展隐匿,肿瘤并不局限于卵巢,且生长迅速,约有75%的患者确诊时已发展为国际妇产科联盟(FIGO)(2009
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂与有乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)/BRCA2突变介导的合成致死理论,为抗癌药物的研发提供了新的方向。这是一种通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,从而杀伤肿瘤细胞的安全而有效的新型治疗方式。自研究证实PARP抑制剂可引起乳腺癌细胞的合成致死效应以来,已研发出许多选择一般性和敏感性均较好的PARP抑制剂,且大部分已进入临床试验阶段。尽管PARP抑制剂单药在BRCA1/BRCA2突变的乳腺癌和卵巢癌中可发挥治疗效应,但目前的PARP抑制剂在临床应用时,仍是与其他化疗药物或放射治疗联合使用。本综述对已报道的PARP抑制剂联合常用化疗药物治疗肿瘤的研究进展进行小结。
多腺苷二磷酸核糖聚合酶[polyBLU9931(ADP-ribose)polymerases,PARPs]在DNA修复途径中起着至关重要的作用。近年的研究表明,根据”合成致死”机制,通过抑制PARP活性,可以有效增强BRCA-1/2缺陷的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,导致肿瘤细胞凋亡。在以PARP为靶点的药物研究中,无论是单一用药还是与化疗药物联合用药,PARP抑制剂都显示出喜人的抗肿瘤效果。本文将针对PARP抑制剂在多种肿瘤治疗中的联合用药作一综述。

乙酰化和去乙酰化分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶进行可逆修饰,两类酶是组蛋白乙酰化和转录活性的调节者。组蛋白去乙酰化酶能够将染色体上的乙酰化位点去除,从而改变染色体的表观遗传状态,调控次生代谢产物基因簇的表达。近年以组蛋白去乙酰化酶为靶点的微生物育种和微生物沉默基因挖掘引起了科学家的AZD2281关注：通过使用小分子表观遗传抑制剂对真菌中组蛋白去乙酰化酶活性进行抑制,或者在基因水平上对真菌组蛋白去乙酰化酶编码基因进行分子操作(如基因敲除),真菌的次生代谢行为发生明显变化,多种已知次生代谢产物表达得以提高,甚至激活了基因组中的沉默基因,使真菌产生了新的化合物,哪里为发现新的具有药学研究价值的先导化合物提供物质基础。 目的：本实验选取桔青霉野生菌株ATCC38065,从ATCC38065中克隆得到两个分属不同分类家族的组蛋白去乙酰化酶编码基因Pci-RpdA和Pci-HdaA,并对其进行了体外表达的初探和生物信息学解析,为从表CB-839观遗传调控的角度对桔青霉进行分子操作提供候选基因和作用靶点,以期提高其主要代谢产物产量或激活沉默基因；检测Pci-RpdA和Pci-HdaA两个基因在不同发酵时期的相对表达情况,从而揭示两基因的转录表达特征,为研究其功能奠定基础；比较组蛋白去乙酰化酶编码基因在美伐他汀高产工业菌株IMB002中的序列差异,推断由序列差异所引起的酶蛋白高级结构的差异。

宫颈癌主要以手术和放射治疗为主,但许多患者就诊时已经失去手术机会。随着肿瘤化学治疗的基础和临床研究的迅速进展,子宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)逐渐受到学者们的重视。以铂类为基础的联合化疗提高了宫颈癌患者的生存期’,但因其对正常组织的细胞毒性及获得性耐药严重地制约了总体的化疗效果,因此有,寻找一些对肿瘤细胞有相对选择性、毒性小、却有一定疗效并能够增加已有化疗药物的敏感性,是提高宫颈癌尤其是晚期患者生存率的关键。 有丝分裂错误是基因组不稳定的重要原因,与肿瘤生成密切相关。许多有丝分裂调节蛋白在肿瘤细胞中表达紊乱,这些蛋白因此可成为有用的治疗靶点。Aurora激酶家族是一组调节中心体、微管功能一般的丝氨酸和苏氨酸激酶。在细胞有丝分裂的正常进行中发挥重要的作用。哺乳动物细胞Aurora激酶家族成员的结构和功能在进化上保守,根据该家族各成员在细胞内的定位可分为3种：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C2。Aurora-B是染色体的过客蛋白,定位于有丝分裂早期的染色体的着丝粒区域,分裂后期BLU9931数据表则从着丝粒移至嵌入纺锤体赤道板的微管。随着纺锤体的延伸,细胞开始胞质分裂,Aurora-B集聚至纺锤体中央和细胞皮层的裂沟内移部位,最终在中间体聚集,Aurora-B与另3个染色体过客蛋白一内着丝粒蛋白(INCENP)、survivin和borealin结合,该复合体的主要功能是保证Aurora-B在有丝分裂前和有丝分裂期间正确定位并激活,对于染色体正确排列和分离有着非常重要的作用。

结果:转染后HEC-1B细胞中CDK4 mRNA及蛋白表达均明显下降(P<0.01);抑制CDK4表达后,抑制HEC-1B细胞的增殖及侵袭,转染si-CDK4组细胞发生侵袭数为(117±21)个,而转染si-control组及未处理组分别为(269±39)个和(262±35)个,差异具有统计学意义(P<0.0也许1);细胞转染后早期凋亡率为(21.7±3.5)%,较未处理组[(12.4±2.1)%]和si-control组[(11.8±1.9)%]明显增加(P<0.01);细胞周期分布发生变化,G1期比例增加(P<0.01),S期细胞比例降低(P
套细胞淋巴瘤(mantle cell lyBIBF 1120mphoma,MCL)是来源于相对成熟的B淋巴细胞的特殊淋巴瘤亚型,兼具惰性淋巴瘤的难治愈性以及侵袭性淋巴瘤的缓解期短的特征。同时具有独特的生物学、病理学、免疫表型。如不行造血干细胞移植,目前尚无有效的治愈方法,预后较差。近年,新的靶向药物不断研发和临床应用,给MCL的治疗提供更多的可能选择,同时很大的改善了治疗效果。
目的综述CDK抑制剂及其在癌症研究与治疗中的应用,帮助研究人员寻找适合于特定研究目的的小分子CDK抑制剂。方法对17种CDK抑制剂的研究进展进行综述,同时提供了每种抑制剂的作用靶点、商业供应情况和IC50值。结果 CDK抑制剂已在癌症研究和临床应用中呈现出良好的抗癌作用。结论随着研究的不断深入,CDK抑制剂有望成为新一代抗癌药物。

此外,AURKA或CCND1沉默后,SW480细胞的G1-S细胞周期进程受抑制,导致细胞的增殖能力显著下降;而且,SW480细胞的凋亡增加,提示AURKA和CCND1可能是结直肠肿瘤发病机制中的重要基因,并通过影响细胞周期来调控结直肠癌。这与前面生物信息学分析中关于关键基因筛选及其作用机制的结果基本一致。因此,我们目前的研究结果对今后进一步深入探索结直肠癌的早期基Selleck Rigosertib因筛查和靶向治疗有重要的启示作用,也为分析、探索通过生物信息学筛选出来的其他差异表达基因在结直肠癌中的作用提供了前提和理论基础。
食管癌是我国癌症的第四大死因,其死亡率高,预后差。目前食管癌治疗的基本方法是手术结合放化疗,但治疗效果仍然有限,食管癌患者的五年生存率仅为17%,低于我国肿瘤患者五年生存率的中位数。食管癌发生发展的机制尚不完而且全明确,因而必须深入了解食管癌发生发展机制,才能制定有效的治疗方案,进而降低食管癌的死亡率和发生率。食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我国食管癌的主要类型,其发生发展过程与多个信号通路的异常激活有关。因此,筛选新的治疗靶点并制定有效的治疗方案是食管鳞癌临床亟待解决的问题之一。MK-8776癌症基因谱研究发现食管鳞癌中存在79个促进ESCC发生发展的关键基因,这些基因涉及基因组稳定、细胞存活和细胞生存的12个信号转导通路,近期研究证实AKT、RAS等多个信号转导通路异常是促进食管鳞癌发生发展的因素之一,并参与ESCC的增殖、转移、分化等多个过程。因此,阐明食管鳞癌中的信号转导通路作用机制,筛选信号通路的关键靶点及其抑制剂,可以为阻断食管鳞癌发生发展制定有效的治疗方案,为提高ESCC患者生存率提供理论支持。

高连接度的药物表示与多个疾病蛋白都有可能有相互作用,可以作为进一步筛选研究的新的抗疟疾药物。
随着载人航天事业的不断发展,载人航天防护已经成为许多国家研究热点。空间环境极其复杂,存在强辐射、噪声、冲击、高真空、微重力等对航天员健康造成严重损伤的特殊因素。目前各国航天局多采用训练与药物相结合方式进行空间防护,近年来不断有研究发现失重状态下药物动力学的相关变化。如今采用地Cilengitide供应商面用药规律指导航天用药存在安全隐患,甚至可能产生毒副作用。因此探究失重状态引起药物动力学变化的因素及其机制显得尤为重要。药物动力学的变化除了受到药物理化性质影响外还受到胃排空、胃肠道代谢、胃肠血流速度、药物外排蛋白的外排作用、淋巴循环、肝药酶代谢等因素的影响。本课题采用大鼠尾悬吊模型探究模拟失重状态药物外排蛋白(P-糖蛋白,P-gp)的变化,并GDC-0449开展P-gp特征底物—藤黄酸(GA)在大鼠体内的药物动力学研究。研究结果表明,模拟失重3天、7天大鼠脑组织P-gp表达与正常重力组相比有所降低,但表达量并无显著性差异;模拟失重14天、21天大鼠脑组织中P-gp表达与正常重力组相比表达显著增加(p<0.05),表达量与地面组相比分别增加了24%(14天组)、25%(21天组)。不论是急性应激不期还是中长期模拟失重大鼠脑组织中P-gp活性均有不同程度的降低,其中仅模拟失重3天组与正常重力组相比较P-gp活性有显著性差异(p<0.01)、62%(p
国际癌症研究机构的数据显示,全球每年约800万人因癌症而死亡,这其中因肺癌死亡的大约有150万人。肺癌是全部癌症中致死率最高的癌症,是严重威胁人类健康的疾病。在中国,肺癌也是严重威胁我国居民健康的主要癌症,是癌症致死原因的首位,占所有癌症死亡人数的比例为22.7%。

多种有丝分裂激酶与肿瘤的发生密切相关,被检测在多种肿瘤细胞中过度表达,使其成为抗肿瘤药物研究的靶点。目前一些抗肿瘤药物的研究集中在有丝分裂激酶的抑制剂上,许多小分子抑制剂已经进入临床实验研究阶段。文章就3类主要的有丝分裂激酶——Polo like激酶(PLKs)、Aurora激酶和Cyclin-dependent激酶(CDKs)及其小分子抑制更多剂研究现状进行综述,为今后有丝分裂激酶抑制剂的研究提供思路。
将临床研究数据用于临床日常规范及健康相关决策的制定对于改善全球医疗保健至关重要。汤森路透Cortellis临床试验情报对临床试验数据的应用价值及各国临床实验室质量管理规范的实施情况进行了介绍,提供描绘临床图景关键元素和当前趋势的专家分析,从而指导临床开发Ipatasertib 价格决策。
细胞分裂与细胞死亡是生命运动在微观水平上表现出的对立与统一,对细胞死亡的研究迟于细胞分裂将近一个世纪。细胞面对死亡有着多种选择,可以是坏死、凋亡、自噬性细胞死亡,也可以是细胞有丝分裂灾变或者某种未知的新方式。有丝分裂灾变通常指由异常有丝分裂引发、并在有丝分裂过程中或之后的细胞间期中完成的细胞死亡事件。近来,确认细节人们提议将其作为一种先于细胞死亡或衰老发生但又与其不同的抑癌途径。本文综述了细胞有丝分裂过程及其主要调节因子,以及与细胞有丝分裂密切相关的有丝分裂灾变现象的发现、生物学特征、分子机制和潜在应用价值,不仅丰富了人类对生命现象的认识,而且为癌症放化疗提供了理论依据,亦为建立新型抗癌药物筛选模型打开了新思路。
日本制药工业协会的《制药协会指南》指出,日本的新药研发能力为全球第3位,仅次于美国和欧洲。

本研究收集了232个引起肌肉病变毒性、117个不引起肌肉病变毒性、186个引起横纹肌溶解毒性以及117个不引起横纹肌溶解毒性的化合物,利用自组织神经网络和支持向量机方法,基于化合物的物理化学性质描述符,分别对肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性进行了预测,预测正确率均大于80%。发现原子电荷、电负性、极性等相关描述符与化合物的肌也许肉病变毒性和横纹肌溶解毒性有一定的关系；另外还分析了化合物子结构与肌肉病变毒性和横纹肌溶解毒性的关系,发现一些子结构能够更频繁或者只出现在引起肌肉病变毒性或横纹肌溶解毒性的化合物中。 (四)对化合物生物活性极化的系统性分析和预测研究： 化合物活性极化是指化合物的结构相似但其活性差异很大(通常定义以及活性差异,如Ki值差异,大于2个数量级),即结构上的微小改变对其活性有很大影响。目前,在化合物活性极化研究中,化合物结构相似性一般以分子指纹图谱的Tanimoto相似性值表征。 在本研究中,首先采用子结构关系评估化合物的结构相似性,利用只有一个子结构不同的化合物对(即匹配分子对)来替代计算化合物一般的具体相似性数值,进行了化合物活性极化的系统性分析(只考虑Ki值小于10μM的化合物)。从BindingDB数据库中收集了包含至少5个化合物的621个不同生物活性数据集,基于匹配分子对,系统地分析了每个数据集中的化合物活性极化以及其频率。研究发现,在活性极化化合物对中,大小分别为5-8个和1-3个重原子的子结构相互转换经常发生,而且大部分数据集中化合物活性极化频率均比较低。

第二章.ATM抑制剂可增加放化疗引起的肿瘤细胞凋亡,并且影响DNA损伤应答蛋白表达。 第三章.BRCA1/2与Aurora-A负相关,且BRCA1/2可抑制细胞增殖,体外克隆形成和细胞周期进展,并可通过影响DNA损伤应答增加放化疗引起的细胞凋亡。 结论： 研究发现,Aurora-A过表达可促进肿瘤细胞增殖,细胞周期进展,软琼脂克隆形成,并可直接或者很少间接通过上调ATM表达,下调BRCA1/2表达,调节DNA损伤应答,促进肿瘤放化疗抵抗；相反的,Aurora-A沉默可抑制细胞增殖,细胞周期进展,软琼脂克隆形成,并可直接或者间接通过下调ATM表达,上调BRCAl/2表达,调节DNA损伤应答,促进肿瘤放化疗敏感。如此,Aurora-A可通过调节DNA损伤应答促进肿瘤放化疗抵所以抗,于是我们建议,在针对Aurora-A高表达的细胞系进行靶向治疗和研究时,DNA损伤应答相关的分子也应该被考虑在内。
极光激酶A是一种广为认可的抗癌药物设计的靶标,其抑制剂的设计研发有重要的研究意义。利用计算机辅助药物设计的各种方法,通过对已知的极光激酶A抑制剂进行构效关系研究,包括建立分类模型和定量预测模型,以及基于点击此处小分子配体化合物的虚拟筛选,可以从小分子化合物数据库中筛选出具有抑制极光激酶A的苗头化合物。本课题研究主要包含为以下三方面的研究内容： (1)利用自组织神经网络和支持向量机法建立了极光激酶A抑制剂生物活性的分类模型。对已知结构和活性的1463个极光激酶A抑制剂,基于生物活性为阈值,选择了29个ADRIANA.Code结构特征符,用自组织神经网络和支持向量机法分别建立分类模型ModelA1和ModelA2。

SAH条件下,大鼠脑细胞凋亡和血脑屏障破坏,行为学能力下降。2.普拉克索诱导的低体温可以有效地抑制SAH引起的脑细胞凋亡和血脑屏障破坏,有效改善行为学能力,发挥脑保护作用。3..复温抑制普拉克索的脑保护作用,进一步说明普拉克索通过诱导低体温发挥神经保护作用。4.SAH条件下,普拉克索通过诱导低体温抑制SAH引起的EBI。第三部分普拉克索诱导的低体温在蛛网膜下腔出血后发挥脑保护的作用机制目的:研究普拉克索诱导的药物性低温是否通过PI3K/AKT/GSK3β这一信号通路发挥保护作用。方法:将30只成年雄性SD大鼠随机分为SAH组(n=6)和SAH+普拉克索组(n=24);SAH+普拉克索组的24只大鼠又随机分为溶剂对照组,PI3K抑制剂LY294002组,AKT抑制剂MK-2206组以及GSK3β抑制剂CHIR99021组等4组,每组6只。各抑制剂与普拉克索同时进行腹腔注射。首先,通过western

很少 blot检测普拉克索处理对bcl-2的蛋白水平,caspase3活化以及PI3K/AKT/GSK3β通路的影响;其次,通过western blot检测各抑制剂在该动物模型中是否发挥作用;最后,通过western blot检测各组脑组织中白蛋白含量和活化的caspase3水平,以及通过TUNEL和FJB染色,行为学评分检测在PI3K/AKT/GSK3β这一通路被阻断的情况下,普拉克索诱导的低体温是否还能发挥脑保护作用。结果:1,在SAH条件下,普拉克索处理有效地上调了bcl-2的蛋白水平,抑制了caspase3的活化,激活了PI3K/AKT/GSK3β通路。2,在SAH条件下,LY294002可以有效地抑制PI3K,AKT和GSK3β的磷酸化;MK-2206可以有效地抑制AKT和GSK3β的磷酸化;CHIR99021可以有效地抑制GSK3β的磷酸化。3,在各阻断剂存在的情况下,普拉克索诱导的低体温不能有效地抑制SAH诱导的caspase3的活化,血脑屏障破坏,脑细胞凋亡和神经元坏死,行为能力丧失。结论:1.在SAH条件下,普拉克索有可能是通过激活了PI3K/AKT/GSK3β通路发挥神经保护作用。2.在SAH条件下,加入PI3K抑制剂LY294002可抑制下游蛋白AKT和GSK3β磷酸化,不能发挥神经保护作用。3.在SAH条件下,PI3K抑制剂LY294002,AKT抑制剂MK-2206以及GSK3β抑制剂CHIR99021均可抑制普拉克索诱导的药物性低温的脑保护作用。4.在SAH条件下,普拉克索至少部分的是通过PI3K/AKT/GSK3β通路发挥神经保护作用。
研究背景转移性乳腺癌约占乳腺癌的30-40%,恶性程度高,5年生存率低,是人类难治的恶性肿瘤之一。它病程进展迅速但常无明显的临床表现,难以早期发现因而错过根治的机会。这些患者在进展期往往只有少数患者可以接受手术治疗,而化疗是其主要的治疗手段。以紫杉类为主的治疗是转移性乳腺癌的一线治疗方案,特别是在对蒽环类耐药的情况下。临床试验证实单药多西他赛与丝裂霉素联合长春新碱相比可以明显提高总生存率,提高缓解率,延长疾病进展期。另外,尽管紫杉醇和多西他赛两种紫杉类药物均用与转移性乳腺癌的治疗,在总生存率及疾病进展时间上多西他赛获益更多。Albain等人发现吉西他滨与紫杉醇联合用药疗效优于紫杉醇单药治疗。在我们的研究中,通过体外培养乳腺癌细胞来研究短链神经酰胺与多西他赛联合作用对乳腺癌的治疗疗效。神经酰胺,主要存在与细胞膜结构中,是脂类家族的结构蛋白。作为信使分子,神经酰胺也能引起凋亡。许多研究表明:神经酰胺与肿瘤细胞的凋亡有关,增加内源性神经酰胺的产生可以诱发凋亡。可溶性的短链神经酰胺在许多肿瘤细胞株中表现出抗肿瘤作用,例如黑色素瘤,软组织肉瘤,Jurkat白血病,头颈部鳞状细胞癌。我们课题研究要点是神经酰胺是如何增加化疗制剂的疗效。我们的前期实验发现C6神经酰胺联合多西他赛可以增加多西他赛的抗乳腺癌疗效,并且发现C6神经酰胺联合多西他赛引起乳腺癌细胞大量凋亡,并与AMPK通路的活化有关。它涉及的分子机制有待进一步深入的研究。研究方法和材料人乳腺癌细胞MCF-7,MDA-231,均从上海生命科学研究所(上海,中国)购买,乳腺癌原代细胞取自外科手术中乳腺癌患者的肿瘤组织,各细胞在RPMI/DMEM培养基中(Simga公司,圣路易斯,密苏里州),加入10%的FBS(Sigma公司,圣路易斯,密苏里州),青霉素/链霉素(1:100,Sigma),培养37℃CO2培养箱中。细胞给予C6神经酰胺和多西他赛处理,显微镜下观察细胞形态,运用MTT方法检测细胞存活率,同时对细胞进行台盼蓝染色,计算活细胞率;运用Annexin

所以 还有 V试剂盒检测细胞凋亡,通过Western blot检测总的和磷酸化的AMPKα、ACC、信号水平的改变;运用程序性死亡抑制剂及凋亡抑制剂进一步验证C6神经酰胺和多西他赛诱导细胞死亡方式。建立AMPKα1-sh RNA及AMPK-α1显性失活(DN)突变(DN-AMPK-α1)c DNA稳转的肿瘤细胞,运用上述方法进一步验证信号通路的改变。为了了解线粒体通透性转换孔(m PTP)在协同用药对乳腺癌细胞的作用,通过JC-10染料测定细胞线粒体膜电位(MMP),FACS检测ROS生成,通过Western blot检测细胞色素C,C-caspase3,JNK,HER-1/2,Akt/Erk信号通路等,了解线粒体通路的改变,并通过MPTP抑制剂及ROS清除剂等方法来验证线粒体通路作用及相关信号通路改变。建立CYP-D-sh RNA稳转肿瘤,Cyp-D过表达乳腺癌细胞进一步验证C6神经酰胺和多西他赛诱导细胞死亡的信号通路改变。统计学处理在每个实验中,至少使用三个孔/平皿。每个实验重复至少三次,每次获得具有相似的结果。数据以均数±标准偏差(SD)。使用SPSS15.