-34a在治疗肺癌继发耐药领域可能存在一定的潜力。
目的：MET是非小细胞肺癌的发生和进展的驱动基因。多项MET通路抑制剂处于临床试验中。进入临床试验受试者多为晚期非小细胞肺癌患者,其可能的获益指标为MET表达阳性和MET基因扩增阳性。然而其尚无统一的评价标准。因此,更详细地了解晚期肺腺癌患者中,MET表达免疫组化检测和MET基因扩增拷贝数的分布,评估并探索阳性标准的确立是临床试验设计的基础。 方法：本试验包括98例局部晚期/晚期肺腺癌患者,确诊时即为Ⅲ-Ⅳ期或在治疗后发生转移,收集病历资料,中位随访时间32.5月。通过免疫组织化学检测MET表达,根据染色强度和阳性细胞比例计算免疫组化评分(范围0～300)。利用免疫组化评分中位数和MetMab临床试验标准(≥50%的细胞染色强度2+以上),评估MET表达阳性率。MET基因拷贝数由荧光原位杂交法(FISH)检测,根据Cappuzzo标准,克唑替尼临床实验标准评估,并探索新的评估标准。比较MET表达和扩增与各种临床病理资料的相关性,与EGFR基因突变和用药的相关性,互相之间的相关性,及与不良预后的相关性。 结果：中位MET免疫组化评分为193分(范围0～300,98例),MET表达阳性率50%。MetMab标准判断MET表达阳性率达69/98(70%)。两种MET阳性表达判断方法均与临床、病理、基因检测、治疗和生存期无关。89例患者获得MET

FISH检测结果,根据Cappuzzo标准阳性率6/89(6.7%),根据克唑替尼临床试验标准,2/89(2.2%)患者MET/CEP7>2.2,中等强度扩增。本实验还提出,修改的UCCC标准,即扩增阳性(MET/CEP7≥2, 确认细节 MET拷贝≥4)细胞数≥10%；簇状信号细胞数≥10%；MET/CEP7≥2,任意一条阳性即判断MET扩增阳性,此标准阳性率为15.7%。MET高拷贝数更多见于Ⅲ期(p=0.03),手术标本(p=0.033),无远处转移(p=0.038)患者,与总生存期无关。修改的UCCC标准判断的MET扩增与各种临床病理特点无关,而与EGFR

寻找更多 TKI的临床无获益(p=0.007)和不良预后(p=0.001)相关。MET免疫组化评分与MET平均拷贝数和MET/CEP7比值相关(Pearson检验系数0.210,p=0.048；0.225,p=0.034) 结论：在局部晚期/晚期肺腺癌患者中,两种方法判断MET表达阳性率高。但免疫组化中位值在不同人群中不够稳定,MetMab标准阳性率过高,可能纳入过多非获益的受试者。MET基因扩增中Cappuzzo标准和克唑替尼标准阳性率低,且评价标准单一。修改的UCCC标准在判断MET FISH扩增中,阳性率可,稳定性佳,与EGFR TKI治疗不获益和预后显著相关,有希望用于未来实验和临床研究中。但还需要更多回顾性研究和前瞻性研究对此标准进行调整和验证。
背景：胃癌作为全世界最常见的恶性肿瘤之一,也是全球癌症死亡的第二大原因。虽然在手术及化疗上取得了一定的进展,但是进展期胃癌的预后仍然较差,其五年生存率也只接近20%。在过去的十年里,靶向治疗极大的改善了许多恶性肿瘤的预后,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌等,然而在胃癌方面的进展却比较小。缺少与临床密切相关的动物模型是阻碍靶向药物发展的重要因素之一。小鼠体外细胞成瘤模型数十年来一直被用作临床前抗肿瘤药物研究的标准工具,但是药物进入临床试验后的高失败率让我们开始怀疑这个传统的成瘤模型对药物的预测能力。经过长期的体外培养及筛选的细胞移植成瘤后,通常已经丢失了来源肿瘤组织的分子特征和肿瘤异质性,这也是其对临床药物反应预测能力较差的原因。相比较体外细胞成瘤模型,病人组织来源肿瘤裸鼠移植瘤模型(patient derived tumor xenograft,

PDTX)能很好的保持来源病人肿瘤组织在组织病理、遗传及表型方面的特征,因而能较好的预测药物的反应性。近年来,大量PDTX模型在各种肿瘤中被建立起来,包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌及胃癌等。PDTX模型目前逐渐成为研究肿瘤生物学及评价抗肿瘤药物的有效工具。 曲妥珠单抗被批准用于治疗生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)阳性的胃癌开启了胃癌靶向治疗的时代。其后至今却只有雷莫芦单抗(ramucirumab)和阿帕替尼(apatinib)两个抗血管药物被批准用于晚期胃癌的二线治疗,但是目前胃癌靶向治疗对总生存率的提高仍然是有限的。因此研发新的药物,尤其是靶向药物,对胃癌治疗尤为重要。近年来,较多的研究集中在了受体络氨酸家族(RTK)成员上,这其中就包括了肝细胞生长因子受体(cMet)、成纤维细胞生长因子受体2(Gbroblast PHA-665752细胞系 growth factor receptor2, FGFR2)、表皮生长因子受体(EGFR)等。目前许多研究正在探索相关通路抑制剂在胃癌中的抗肿瘤作用。胃癌PDTX模型可以作为筛选这些潜在靶向药物的理想平台,从而为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。 第一部分： 背景：靶向治疗正在成为胃癌新的治疗选择之一。PDTX模型能很好的保持来源肿瘤组织的特征,为临床前药物疗效评估提供了一个有效的工具。本研究旨在建立胃癌PDTX模型,并探索针对IER2, cMet和FGFR2的靶向治疗,为临床进一步药效试验提供数据支持。 方法：从32例胃癌病人获取胃癌组织移植入免疫缺陷小鼠中。利用免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)评估一组胃癌病人HER2, cMet和FGFR2蛋白表达水平和基因扩增情况。最后,在PDTX模型中评价靶向药物的抗肿瘤作用。 结果：9个能传代的胃癌PDTX模型被成功的建立起来。在检测的163例胃癌患者中分别有17(10.4%),32(19.6%)和6(3.7%)例出现HER2. cMet和FGFR2的分子改变,而在32例移植瘤供体中则分别为4(12.5%),8(25.0%)和1(3.