89±16.83)/mm2(P
目的:探讨MMP-2、VEGF、CD105、Ki67在小细胞肺癌组织和正常肺组织中的表达情况以及之间的关系,分析其表达与小细胞肺癌生物学行为和预后的关系,为SCLC的临床治疗及预后判断提供理论基础。 方法:收集2004年1月至2009年12月在大连医科大学附属第一医院病理科存档石蜡组织标本且临床资料完整的小细胞肺癌患者42例及肺良性病变旁正常肺组织8例。小细胞肺癌患者中男性35例,女性7例,中位年龄64岁(43～79岁)。采用免疫组化S-P法测定所有病理标本中MMP-2、VEGF、CD105、Ki67的表达情况,并对所有病例进行随访。应用SPSS17.0统计软件进行数据分析,以P0.05)。3、MMP-2、VEGF、CD105表达均与SCLC患者肿块直径、淋巴结转移、远处转移和临床分期有关(P<0.05或P<0.01)。Ki67表达仅与SCLC患者的淋巴结转移有关(P0.05)。4、MMP-2、VEGF的表达均与CD105和Ki67表达显著相关(P<0.05或P<0.01)。5、MMP-2和VEGF的表达呈正相关(P<0.05或P
背景

肺癌的发病率及死亡率均居恶性肿瘤的首位,非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%左右。含铂类药物的两联方案是标准的治疗方案,但其有效率仅有20%-35%左右。随着对肺癌分子生物学研究的深入,人们认识到不同的肿瘤有不同的驱动基因和蛋白表达,为肿瘤的分子靶向治疗奠定了基础。 目的 检测甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Ki-67在非小细胞肺癌组织中的表达,探讨其临床意义,以期为非小细胞肺癌患者的诊断、治疗和预后评估提供有价值的分子生物学指标。 方法 将郑州大学第二附属医院2007年1月至2010年12月经病理检查确诊的原发性肺非小细胞癌134例患者作为研究对象,采集病例相关的临床病理资料,免疫组织化学法检测的TTF-1、Ki-67表达,采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析。 结果 1.肺腺癌组织中TTF-1蛋白表达高达80.9%(55/68),而鳞癌组织中其表达率仅为7.0%(53/57),两者之间存在显著性差异(P=0.001)；Ki-67蛋白表达在肺鳞癌、肺腺癌、肺腺鳞癌无显著性差异(P=0.063)。 Kinase 抑制剂 Library 2.TTF-1蛋白表达率在女性、细胞分化好、较小的肿瘤(最大径≤3cm)及I期、II期患者中较高(P<0.05)；Ki-67蛋白在有吸烟史、细胞分化差及有淋巴结转移的患者中有较高表达(P<0.01)；Ki-67蛋白表达的影响因素为细胞分化程度和淋巴结转移情况(P
肾细胞癌(renal

cell carcinoma, RCC)起源于肾实质肾小管上皮细胞,其发病率高,大约90%的肾脏恶性肿瘤为RCC。随着人们生活方式和生活环境的改变,肾癌的发病率不断增加。据世界癌症中心资料显示,2015年美国预测新发的肾癌患者人数为61,560,肿瘤特异性死亡患者数目也高达14,080。我国肾癌的患病人数也逐年增加,少于膀胱癌成为泌尿男生殖系第二位肿瘤。对于晚期转移性RCC患者来说,免疫治疗和靶向药物治疗已成为各大指南推荐的治疗策略。尤其随着分子遗传学的发展,越来越多的分子信号通路被发现在RCC中行使着重要的功能。在此基础上,美国、欧洲以及中国批准了越来越多的靶向药物用于治疗晚期转移性RCC。然而,随着分子靶向药物的应用,靶向药物的耐药性问题严重影响了RCC治疗的疗效。因此寻找RCC发生发生进展中新的靶点以及信号通路,预测RCC患者的预后,指导靶向药物的选择以及寻求靶向药物耐药后的解决方案已成为晚期转移性RCC研究中亟待解决的问题。Cullins进化上高度同源,参与构成了最大的E3泛素连接酶,参与调控细胞周期、转录、信号转导和发育等重要的生物进程。人类基因编码8种Cullin成员,包括CUL1、CUL2、CUL3、CUL4A、CUL4B、CUL5、CUL7和PARC。CUL4B在细胞增值、DNA复制及细胞周期调控等方面行使相应功能。X染色体上CUL4B发生突变可以造成精神发育迟滞。敲除CUL4B的小鼠在胚胎阶段发生死亡。除此以外,CUL4B具有定位于细胞核的信号,在细胞核里面行使相关功能。研究证实CUL4B能够抑制miR-372和miR-373,上调CDK2的表达,从而促进DNA的复制。此外,CUL4B能够下调抑癌基因p16、PTEN等的功能,促进肿瘤的发生。因此,最近一段时间许多研究都发现了CUL4B在恶性肿瘤中行使相应的功能。研究发现CUL4B与肝癌、结直肠癌、胶质瘤、骨肉瘤以及肿瘤微环境等密切相关。但是,CUL4B在泌尿系统的肿瘤尤其是RCC中的作用及机制尚未有文献报道。c-Met是酪氨酸激酶受体(receptor 确认细节 tyrosine kinase, RTK),与其特异性配体肝细胞生长因子(hepatocyte

那个 growth factor, HGF)相结合后,发生同源二聚化和磷酸化,从而发挥相应的作用。c-Met与HGF结合后激活一系列通路,包括Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/Akt通路以及黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)通路等。HGF/MET是调控血管生成、细胞增殖、细胞周期以及细胞侵袭转移等的重要信号通路。尽管c-Met在正常生理条件下对于维持组织稳态非常重要,但是c-Met突变、扩增以及过表达等变化,造成其在人类肿瘤中异常激活。研究发现c-Met在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)和乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma, pRCC)中均过表达。c-Met的表达水平与RCC的病理特性以及疾病的预后转归关系密切。因此c-Met抑制剂如卡博替尼等作为RCC治疗中的靶向药物也纷纷进入临床试验阶段。近期研究表明c-Met激活与恶性肿瘤分子靶向药物治疗中的耐药问题关系密切。因此,c-Met在RCC发生发展及靶向药物耐药等方面具有重要研究价值,但是CUL4B对c-Met通路是否有调控作用,目前尚未有文献报道。基于以上研究背景,我展开了下面的研究：首先,探讨CUL4B在RCC中的表达及作用；然后,寻找CUL4B在RCC中的作用机制,通过蛋白芯片发现c-Met可能在CUL4B的调控中发挥重要作用；最后进一步探讨CUL4B调控c-Met通路对RCC的影响。通过本课题的研究以期发现RCC发生进展中新的靶点和分子信号通路,从而更好地预测RCC患者的预后、指导靶向药物的选择以及寻求靶向药物耐药后的解决方案。第一部分CUL4B在肾细胞癌中的表达及作用已知CUL4B在多种肿瘤中发挥重要作用,且表达量都升高,为进一步探讨CUL4B在RCC中是否同样具有促进肿瘤发生进展的作用,本部分利用了人肾细胞癌细胞系、人肾癌组织标本以及裸鼠成瘤动物模型等实验对象,展开相应研究。具体情况如下：1.